Oporto
Antes una Introducción anticipada por Francisco Herrero, gracias Paco.
Antes una Introducción anticipada por Francisco Herrero, gracias Paco.
Frente a esta alteración neurológica que no tienen tratamiento, Benjamín Philpot y su equipo de neurocientistas de la Universidad de North Carolina, Chapel Hill, se propusieron buscar drogas que fueran capaces de reactivar la copia paterna del gen UBE3A. Para ello comenzaron a ensayar el efecto de diversas drogas en neuronas de ratas cultivadas en el laboratorio.
Mediante un amplio test de screening, iniciaron la búsqueda entre 2306 moléculas existentes en la librería de drogas que mantiene el U.S National Institute of Health. Por investigaciones previas ya tenían la sospecha que en pacientes con el síndrome de Angelman, si bien el gen materno estaba dañado, el gen paterno no lo estaba, pero permanecía inactivo.
Philpot y su equipo, usaron neuronas de ratas genéticamente modificadas, en que la copia del gene producía una proteína Ube3a fluorescente, permitiéndoles pesquisar al microscopio, si alguna de estas drogas revisadas de la librería del NIH, efectivamente despertaban al gene dormido.
Encontraron que sólo un compuesto llamado "irinotecan", una droga que se usa en quimioterapia, era activa. Ella actúa impidiendo desenrollarse al DNA, proceso esencial para que se dividiera la célula cancerosa. No está claro como esta droga se las arreglara para reactivar al gen de la proteína Ube3a. "Ahora estamos trabajando arduamente en el mecanismo", dijo Philpot. Como un próximo paso, investigaron si la droga podía reactivar al gen, no en neuronas de rata cultivadas, sino directamente en el gen "in situ", en el cerebro de una rata adulta.
En estos experimentos usaron el TOPOTECAN, otra droga estrechamente relacionada, que incluso ha sido aprobada para el tratamiento del cáncer humano. Para el ensayo, infundieron topotecan en un lado del cerebro, durante 15 días.
Cuando posteriormente examinaron al microscopio, comprobaron la huella fluorescente estaba presente en el lado tratado del cerebro, indicando así que el gen del UBE3A, se había activado. En otro grupo de ratas, los investigadores inyectaron la droga diariamente en la espina dorsal, durante 15 días. Allí pudieron constatar que la copia paterna de la UBE3A, permanecía activa durante todo este período en las neuronas espinales. Este fue un resultado que los entusiasmó, ya que demostraba que la droga podía tener un efecto duradero.
Los investigadores no han examinado aún el comportamiento de ratas tratadas. Pero un estudio publicado recientemente en Plos One, reporta mejorías en el aprendizaje y memoria en ratas adultas, en que mediante una manipulación genética, se había restablecido la actividad del gen de la proteína Ube3a. "Ahora, las próximas etapas son cruciales", dice Charles Williams, genetista, clínico de la Universidad de Florida, Gainesville, miembro del Comité Asesor de la Fundación del Síndrome de Angelman, que ha ayudado a financiar las investigaciones de Philpot. La fundación está muy entusiasmada, pero temen que médicos sin escrupulosos prescriban el topotecan o drogas relacionadas, prematuramente, cuando aún no se conocen los posibles efectos secundarios en el resto de los genes.
Es realmente interesante ver si el gen acallado en enfermos con el síndrome de Angelman, vuelve a funcionar en humanos, sin necesidad de aplicar para ello una manipulación genética (Terapia génica nuevamente postergada por la muerte de otro paciente). Pero antes de iniciar cualquier ensayo clínico, hay que estar seguro que la droga no active simultáneamente a otros genes. Si bien es cierto que ya ha sido aprobada en el tratamiento del cáncer, esta se prescribe por periodos muy cortos.
Por ahora y para seguir avanzando, Stormy Chanberlain, genetista de la Universidad de Connecticut, en Farmington, ha comenzado a trabajar con Philot, utilizando neuronas humanas obtenidas de la piel de enfermos con el síndrome de Angelman, que previamente han sido reprogramadas (Se transforman células de la piel en células troncales totipotenciales). En ellas están trabajando para ver si el topotecan, u otras drogas, logran activar el gen UBE3A. De paso, también pretenden ver si la droga activa o no, otros genes. Si esto resulta, será un gran paso en el avance de la medicina de enfermedades genéticas que afectan el comportamiento y fenómenos cognitivos, en donde una posible activación corrección no tendría necesidad de terapia génica.
A CONTINUACION PRESENTACION DEL DR. PHILPOT EN OPORTO EL 07/10/12
EN LA Gráfica 1
Empezamos la presentación con una gráfica donde se mostraba que a diferencia del autismo del que todo el mundo ha oído hablar en alguna ocasión, el síndrome de angelman hay muy poca gente que ha escuchado alguna vez hablar del mismo. Sin embargo en el autismo hay muchos genes que no producen la proteína UB 3A mientras que en el sindrome de Angelman es un único cromosoma el que no produce la proteína UB 3A y este esta bien
Localizado y como todos nosotros sabemos bien es el 15
EN LA Gráfica 2
En la gráfica II nos enseñaba como en el autismo hay muchos mas genes UB3A mutados que en el síndrome de angelman en el que es sólo uno con lo cual es mucho más fácil encontrar una cura.
EN LA Gráfica 3
EN LA Gráfica 4
pasa.
Una vez que se sabía esto se lanzó en busca de una terapía
EN LA Gráfica 5
Nos informa de que como sabemos los cromosomas estan por dúplicado tenemos el que nos da papa y el que nos da mama y en nuestro caso el que nos da mama es el que esta dañado por eso el Dr. Philpot quiere despertar el que nos da papa que esta dormido para poder lograr una cura
Nos muestra como todas las células en nuestro cuerpo tienen el mismo
material genético , en la gráfica podíamos ver las células del cerebro y las del corazón ambas tienen el cromosoma materno y el paterno, ¿ En que se
diferencia entonces?
La diferencia esta en las modificaciones genéticas que son las que
ajustan el gen y diferencia los del cerebro de las del corazón
EN LA GRAFICA 6
En la gráfica vemos una persona en el que esta activo el UB3a materno y dormido el paterno que es la estructura de una persona no dependiente.
Lluego un síndrome de angelman donde esta dormido el paterno y el materno dañado
Finalment lo que el Dr. Philpot quiere hacer, despertar el paterno
EN LA GRAFICA 7
En la gráfica 7 vemos la producción de Ub3a en el cerebro de un ratón no dependiente y un ratón angelman, podemos observar claramente la diferencia mientras en el cerebro del ratón no dependiente se veia un haz de luz y una nube de puntos. en el ratón angelman no había actividad todo estaba oscuro.
En la siguiente foto Philpot explicaba como demuestran la activación del Ub3a paterno que estaba dormido en un ratón Angelman. Para ello de una pantalla de células, una bandeja con muchas celulas para que nos entendamos, extraen una muestra, esta muestra es inyectada con diferentes
Medicamentos.
EN LA GRAFICA 8
En la primera foto era la muestra de células que toma de la bandeja de muestras, en la segunda foto vemos como hay algunas que son activadas y otras sin embargo quedan sin actividad o se mueren, dependiendo del medicamento y de la dosis que hemos suministrado del mismo, se ve por si hay
puntitos de luz o no.
EN LA GRAFICA 9
Enl esta foto se veía como de cientos de medicamentos probados el medicamento TOPOTECAN ya utilizado en tratamiento del cáncer activa el Ub3a paterno en las neuronas y que dependiendo de la dosis asi es la actividad, además que si la dosis es muy alta la célula se muere por eso hay que ver cual es el mejor medicamento y cual lamejor dosis.
Dado que las dosis que mejor activa el UB3A paterno es tan pequeña nos viene que ni pintado ya que nos libramos de los temidos efectos secundarios
EN LA GRAFICA 10
Vemos que funciona en el laboratorio y ahora hay que probarlo en los ratones y nos surge la pregunta de como hacer llegar el medicamento al cerebro del ratón y la mejor manera creen que es a trabes de la espina dorsal
En la foto se ve como consiguen actividad en el cerebro del ratón angelman, pasa de ser oscuro a tener un haz de luz. Lo que quiere decir que han conseguido actividad en el cerebro del ratón angelman.
Bueno el corazón de papa empieza a acelerarse y supongo que el de los investigadores cuando lo vieron exactamente igual
.
Pero tenemos otra cuestión la duración, tenemos que conseguir que esta actividad dure porque sino tendríamos que medicarnos todos los días.
.
EN LA GRAFICA 11
En la foto se podía ver como habían conseguido que el cromosoma paterno estubiera activo durante un año, nada más ni nada menos.
EN LA GRAFICA 12
Pero cuando parecía que ya lo tenían, MECAJONA (Esto es mio) resulta que la actividad que la habían logrado no se distribuye por todo el cerebro sólo conseguimos que haya actividad en una parte del mismo pero no conseguimos activar el UB3A en todo el cerebro con lo cual no nos vale el
Medicamento hay que conseguir que el medicamento active el UB3A en todo el cerebro para tener una cura,
1.-El medicamento Topoisomerase logra despertar el Ub3a pero no en todo el cerebro lo cual Podría limitar la recuperación
.
2.- Hay que probar con otros inhibidores del Ub3a paterno.
Así acabamos dando gracias a todo su equipo.
Que pena..... esperemos que el año que viene si lo consiga, le intentamos sacar una fecha pero fue imposible, nos dijo que aun encontrando algo que funcione en el ratón nadie nos asegura que funcione en humanos y todavía hay que encontrar algo que nosfuncione en todo el cerebro del ratón, entonces no nos puede dar fechas.
Lo bueno
1.- Sabemos que podemos activar el Ub3a paterno
2.- Sabemos que podemos mantenerlo en el tiempo.
Con la fuerza de todas las familias y de los investigadores amos a conseguir despertar el Ub3a por todo el cerebro.
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