“ Como van los ensayos clínicos”..
"¡Qué extraño y largo ha sido el viaje"
por Edwin J. Weeber, Ph.D.
Para aquellos de ustedes que son nuevos y no han leído anteriores artículos y / o escuchado mis anécdotas sobre mi participación en el Síndrome de Angelman (AS) de investigación, me gustaría hacer un resumen de donde estábamos unos cuantos
años atrás, y cómo un enfoque de ciencia básica nos ha llevado a un juicio clínico para probar una terapéutica para la EA.
. Nuestro progreso nos ha permitido formar una única perspectiva para el futuro de Angelman; la investigación y la esperanza para los ángeles de todas las partes del mundo.
Un punto importante de inflexión para la investigación Síndrome de Angelman, en general, fue el papel de Dr. Elgersma
quien creó en 2007, la que se titulo "Rescate del neurológicos
déficit en un modelo de ratón para el síndrome de Angelman por
reducción de la alpha-CaMKII fosforilación inhibitoria. "Este documento contiene datos de interés generados en dos laboratorios diferentes, separados por el Atlántico.
Sin embargo, más allá del valor de los datos que presentó, fue el hecho de que una enzima directamente relacionada con el AS gen (UBE3A) fue capaz de eliminar todos los síntomas principales en el modelo de ratón del síndrome de Angelman. Después de la definición estricta de la cura (se unieron los medios para corregir o aliviar todo lo que es molesto o perjudicial), esto dio como resultado una cura verdadera genética en modelos animales. Este particular método de curación no podía
ser utilizados para los seres humanos con AS, simplemente porque la genética, los cambios que llevaron a la curación de el modelo de ratón producido, no había nacido con la mutación en UBE3A sino que se le había producido en laboratorio dicha mutación, es decir esto no nos diría si los resultados serían los mismos si la modificación se realizase en un individuo que ya había nacido con la mutación.
¿Como sería de beneficioso en un individuo cuyo cerebro se habíese formado y desarrollado mucho antes del tratamiento?
. Se cree que la enzima (UB3A) no es significativamente expresada en el cerebro humano hasta después del nacimiento, lo cual significaría que la cura que se dio en el modelo de ratón podría
representar una "cura" si el desarrollo del cerebro fue anterior.
Es probable que los procesos de desarrollo que forman el cerebro de los
individuos con AS no se vean afectados hasta después de su nacimiento, .
Es importante tener en cuenta que el término "trastornos del
desarrollo" se utiliza para la mayoría de los trastornos infantiles cognitivos, es decir, X frágil, síndrome de Rett y el autismo, y propone
que el trastorno está vinculado con el desarrollo en el útero de la persona.
Piense que el cerebro esta compuesto por 100 mil millones de neuronas haciendo 5.3 billones conexiones sinápticas con el fin de lograr la función.
La increíble complejidad de conexiones durante la formación del cerebro es devastadora e irreversible.
“Sin embargo, si el síndrome de Angelman
no es un trastorno del desarrollo, y el cerebro se formo correctamente, entonces una terapia efectiva puede ser posible.”
Esta revelación no es exclusiva de los investigadores del Sindrome de Angelma. En otros laboratorios en los que se estudia el cromosoma X frágil, síndrome de Rett y Neurofibromotosis 1- llegaron a las
mismas conclusiones con sus propios modelos de ratón único;
enfermedades humanas asociadas con trastornos cognitivos
no eran necesariamente debido a la interrupción del desarrollo
en la formación del cerebro.
Nuestros pensamientos en el contexto de esta revelación, nos llevaron a una pregunta muy básica: ¿Podrían rescatarse los defectos cognitivos en el adulto?
¿Como el ratón, que había mostrado los síntomas de la AS
durante toda la vida, con sólo dar vuelta la capacidad de
UBE3A se podría solucionar el problema?
Recientemente, hemos respondido a esta pregunta. Para
ello se utilizó un gen viral , hicimos un virus adeno-asociados (AAV) de partículas que contiene el gen UBE3A. Al permitir que las partículas virales para infectar a las regiones en el hipocampo y el cerebro circundante, hemos sido capaces de entregar el gen UBE3A a cientos de miles de neuronas en ratones con AS.(El hipocampo es una estructura del cerebro, en la que se encuentran involucrados el aprendizaje y la memoria).
Después de unas semanas hemos probado los ratones AS y descubierto que su capacidad de aprender y recordar las pruebas específicas de comportamiento había mejorado de forma espectacular. De hecho, encontramos que la función de la sinapsis en el hipocampo eran casi iguales a
la de los ratones típicos. La capacidad de utilizar partículas de AAV en
los seres humanos no está disponible actualmente y sin duda
implican un procedimiento muy invasivo. Sin embargo, esta investigación mostró convincentemente que el tratamiento en el modelo de ratón adulto podría mejorar los síntomas de la AS. Por lo tanto, debería ser posible hacer
lo mismo con humanos como pacientes, y de manera importante este
mejora se debe obtener sin importar la edad.
Esto nos lleva al compuesto (C-3).
La idea para las pruebas de medicamentos aprobados por la FDA en el AS del ratón ha nacido en FAST como una manera de traer un potencial terapéutico para el uso con la mayor rapidez y eficiencia.
A la luz del éxito viral con la terapia génica mediada por Ube3a
descrito anteriormente, esta era una propuesta interesante, pero
era un alto riesgo.
.
Esto se debe a que el enfoque científico típico es identificar primero la meta de un fármaco y luego eligir el potencial del medicamento con el que trabajar
Nosotros todavía no estabamos seguros de los mecanismos moleculares exactos subyacentes Ube3a y cómo se producía la interrupción sináptica. Lo que teniamos era un conocimiento íntimo en el modelo de ratón, y un conjunto de algunos de las mejores mentes científicas relacionadas con FAST para identificar compuestos que puedan ser de utilidad debido a sus mecanismos de acción conocidos.
También hemos tenido que determinar los parámetros
de la duración del tratamiento, las concentraciones de los fármacos,
forma de administrar los medicamentos, etc Lo más importante fue
que confiabamos en que un cambio puedìa ser detectado después de rigurosas pruebas de comportamiento y de la función sináptica
en un tratamiento eficaz como sucedió en el ratón.
Cada medicamento aprobado por la FDA fue inyectado como prueba en un grupo de ratones durante tres semanas. Después probamos una serie de comportamientos, parámetros afectados en el AS del ratón: la actividad motora,
la coordinación y el aprendizaje motor, el aprendizaje asociativo
y la memoria, la percepción sensorial, auditiva y la ansiedad.
También hemos probado la capacidad de crear a largo plazo
La identificación del C-3 no nos ha hecho darnos por satisfechos.
Con la ayuda de FAST, seguimos en busca de
otros medicamentos disponibles y compuestos que pueden
ser "vía rápida" para su uso como agente terapéutico.
“EL acercamineto a los ensayos clínicos continua”
UBE3A, UBE3A, UBE3A-¿Cuál es la diferencia?
Diferentes formatos de texto se utilizan para distinguir entre los genes y las proteínas. Cada sistema tiene su propio modelo, normas, por lo que el formato puede dar pistas sobre el organismo del gen o la proteína.
En ratón, rata o pollo-el gen se conoce
como Ube3a mientras que la proteína es UBE3A.
En los seres humanos y los primates no humanos, el gen es
conoce como UBE3A, mientras que la proteína es UBE3A.
En los peces, el gen se conoce como UBE3A y el
la proteína es Ube3a.
Se encontró que en los ratones tratados con C-3 la
la coordinación motora era casi idéntica a los ratones típicos
y su capacidad para aprender y recordar se incrementó
también. Además, encontramos que la función sináptica en el hipocampo de los ratones tratados era casi igual a la de los ratones típicos.
Nuestro laboratorio está investigando el mecanismo por el cual C-3 puede afectar de manera tan drastica el AS en el modelo de ratón en un período relativamente corto de tiempo.
El futuro nos dirá la efectividad de C-3 , pero la identificación de este medicamento no nos ha hecho darnos por satisfechos. Con la ayuda de FAST, se siguen buscando otros medicamentos y compuestos que
pueden ser " de forma rápida" usados como agente terapéutico.
Se sabe, el grupo del Dr. Weeber esta en el proceso de obtener la aprobación para llevar a cabo un pequeño ensayo clínico para evaluar la eficacia del Compuesto 3 (C-3) como terapéutica para los síntomas
asociados con el síndrome de Angelman (AS).
Esto ha levantado entusiasmo y muchas preguntas en nuestra comunidad y espero responder a algunas de los que están aquí, así como
proporcionar otra información importante que debe saber
.
1. ¿Qué es un ensayo clínico?
Un ensayo clínico es un estudio relacionado con la salud en humanos
El ensayo clínico en curso sería considerado un estudio de intervención para ver si C-3 tiene algún beneficio para aliviar los síntomas asociados con AS. Un
sitio web fantastico para ver las definiciones sobre los ensayos clínicos y otra
información importante http://clinicaltrials.gov/ct2/
info / entender
2. ¿Qué tipo de prueba va a ser?
Los detalles exactos de cómo los ensayos se llevarán a cabo
no puede ser puesto a nuestra disposición hasta que hayan sido
aprobados por el IRB (ver más abajo). Tan pronto como estos detalles
puede ser liberado al FAST, vamos a ponerlos a disposición.
3. ¿Cuáles son las diferentes fases de
los ensayos clínicos?
Hay cuatro fases de los ensayos clínicos.
En la Fase I,
Los investigadores prueban una droga o un tratamiento por primera vez
y determinar las dosis seguras e identifican los efectos secundarios.
En la Fase II,
El tratamiento experimental se da a un mayor grupo para ver si es eficaz.
En la Fase III,
El ensayo se expande a grandes grupos de personas para confirmar su eficacia y supervisar los efectos secundarios.
Los ensayos de fase IV son estudios post-comercialización para obtener información adicional. Consulte
http://clinicaltrials.gov/ct2/info/understand
4. ¿En qué fase de ensayo clínico
estamos en la C-3?
Dado que el C-3 es un compuesto aprobado por la FDA, la fase I
ya se ha completado. El ensayo que el Dr. Weeber planea es llevar a cabo sería la Fase II.
Si los resultados de este ensayo son positivos, un ensayo de fase III es probable que se llevase a cabo.
5. ¿Dónde este ensayo tendrá lugar?
La Fase II de un ensayo próximo se llevará a cabo en el
Universidad del Sur de la Florida y Tampa General Hospital. Si se obtienen resultados positivos, el ensayo se espera que expanda a otros lugares en los EE.UU., así como a otros países.
6. ¿Cuándo va a ser realizado?
Dr. Weeber y su equipo esperan comenzar esta prueba clínica
tan pronto como sea posible. Un equipo ha sido establecido
incluyendo un neurólogo, un psicólogo y una clínica
coordinadora.
7. ¿Qué es un IRB y ¿por qué necesitamos
su aprobación?
La Junta de Revisión Institucional (IRB) es un grupo
designado por una institución o universidad que revisará
y supervisará todas las investigaciones con seres humanos. La
IRB tiene que seguir el protocolo presentado por el equipo del Dr. Weeber para asegurarse de que todo está listo para proteger
los derechos y el bienestar de las personas que participarían en estos estudios. En pocas palabras, se asegura de que el
ensayo clínico tiene sentido llevarlo a cabo desde una perspectiva científica
y que es lo más seguro posible para los participantes.
seleccionado las personas para la prueba?
El propósito general de un ensayo clínico es obtener
pruebas concretas de que un tratamiento es seguro y eficaz
y por lo tanto vale la pena involucrar a todos los que podrían beneficiarse.
Para hacer esto, es importante que los sujetos de investigación que
se están comparando sean lo más idénticos posible.
Por supuesto, todos sabemos que porque dos personas tengan el sindrome de Angelman no quiere decir que son idénticos en sus síntomas o sus capacidades. Así que para contrastar los efectos de un ensayo, tenemos que conseguir un grupo de individuos que en conjunto sean lo más similares posible para poder compararlos.
Así, el Dr. Weeber y su equipo han decididó ;
a) contratar a suficientes personas para el ensayo y b) poder contrastar las diferencias entre los individuos que no
tomen C-3, los que tomen un placebo y los que tomen C-3.
9. ¿Sabemos algo acerca de la edad?
¿Rango o inclusión / exclusión?
Por desgracia, no. Hasta que el IRB apruebe el protocolo, todo está sujeto a cambios. Lo que no es probable que cambie es que para participar hay que tener un diagnóstico confirmado moleculares de la EA. Además, si
ya están participando en otro ensayo clínico de un compuesto terapéutico, no serían validos para participar en la prueba de C-3.
10. Mi hijo ya está en un ensayo clínico,
pero yo quiero estar en este. En caso de que
abandone el actual puedo participar en este?
¡No! En primer lugar, si usted está participando actualmente en un
ensayo clínico, es muy importante que usted termine
el ensayo. . Somos una pequeña comunidad dada nuestra condición de enfermedad poco frecuente y esto hace aún más difícil de obtener suficientes participantes y datos para probar que el tratamiento está funcionando.
Además, si usted estuviera en un ensayo de tratamiento reciente, es
probable que sea excluido de otro, incluso si se
abandono, ya que estarian demasiado juntos y,
por lo tanto, podrían influir en los resultados del ensayo actual C-3. Además, habría que discutir la suspensión de su participación en un ensayo en curso.
11. ¿Cuál es el tiempo aproximado
de un ensayo clínico?
Los ensayos clínicos puede durar unas pocas semanas pero tambien
años en completarse, dependiendo del tratamiento, dependiendo del modo de
de acción y de los resultados. En este caso, C-
proporciona alivio de los síntomas en el ratón en tan sólo tres
semanas de tratamiento. Por tanto la participación en este ensayo se prolongaría por unos meses, mientras esperamos ver
algún resultado, el resultado podría verse en cuestión de semanas o meses.
12. ¿Debo mover / sacar una hipoteca / vender
mi coche para participar en este ensayo?
Por supuesto que no! Todavía no sé si C-3 va a funcionar.
Si bien necesitamos participantes para este ensayo, lo que
no quiero es que nadie se ponga en dificultades financieras para participar. Este ensayo va a ser relativamente rápido, y el Dr. Weeber ha acordado que los datos que reciban serán compartida tan pronto como sea
posible. Si hay un beneficio real tomando C-3, nos aseguraremos de que usted sabe sobre él tan pronto como sea posible
13. Si este compuesto es aprobado por la FDA, ¿debería participar o esperar a este ensayo?
No puedo decidir esto por ustedes
Esta es una pregunta difícil de responder, pero la principal
razón es que si C-3 funciona, queremos que esté disponible
a TODOS los individuos en todo el mundo. La
única forma en que será posible es contar con datos científicos concretos a partir de un ensayo clínico controlado para presentar
al campo de la medicina en su conjunto.
Podría permitir que usted no tubiese que esperar los resultados, algo que la gran mayoría de la gente no tienen a disposición de ellos. Así que si usted está dispuesto a que su ser querido sea tratado con C-3, le
animamos a participar en el ensayo para que los resultados estén disponibles para todos. Una vez más, si la prueba tiene éxito, esperamos verlo ampliado
a mas zonas en los EE.UU. y en todo el mundo.
Además, el estudio también evalua los posibles efectos negativos de la C-3 que pueden ser más evidente en el ámbito de un ensayo clínico controlado.
Es difícil de decir, "Por favor, sea paciente y nos ayudaran a hacer esto, de la
manera correcta ", pero esa es la única forma en que será capaz de
ayudar a todos. Además, no sabemos el mecanismo de acción de la
C-3.
Si Desea que su ser querido reciba un tratamiento seguro y eficaz que haya sido probado y comprobado. La forma más beneficiosa para conseguir el compuesto adecuado en la dosis correcta es
a través de la prueba.
14. ¿Sabemos lo que C-3 está haciendo?
¿Cómo funciona?
En realidad en este momento no sabemos el mecanismo de la C-3 .
Los investigadores en el laboratorio del Dr. Weeber están trabajando
para determinar por qué C-3 rescata la AS ratón. Por suerte, ya que este compuesto esta aprobado por la FDA y ha
muy pocos efectos secundarios, no es necesario conocer el mecanismo antes de seguir adelante con un ensayo clínico.
15. ¿Afecta a la metilación o
activa el gen UBE3A paterno?
El equipo del Dr. Weeber ha mirado esto y no
parece estar funcionando a través de la activación del gen paterno
UBE3A.
16. Esta el Compuesto C-3 funcionando en todos los genotipos
o es específico de uno?
Dado que no sabemos el mecanismo por el que C-3 esta
funcionamiento, no podemos decir con seguridad. Pero ya que no se dirige específicamente a UBE3A, no hay ninguna razón para pensar que
no será efectiva para todos los genotipos.
17. ¿ El Compuesto C-3 ayudará a las personas
de todas las edades?
Honestamente, no lo sé. Pero no hay ninguna razón para
pensar que si C-3 es eficaz en la EA, que no sea
eficaz en las personas de todas las edades. Piénsalo de esta manera.
Todos sabemos que los individuos con AS siguen aprendiendo
y crececiendo a lo largo de sus vidas. El potencial de aprender
no termina cuando se convierten en adultos. Si C-3 permite el
funcionamiento de las neuronas podra mejorar el aprendizaje y la
mejora la memoria, no hay ninguna razón para pensar que esto no
ayudar a todas las personas con AS de cualquier edad.
18. ¿Qué genotipo fue el ratón?
El modelo de ratón AS del Dr. Weeber utilizado contenía una
pequeña supresión en particular en el gen UBE3A. Sería
similar a los pacientes con mutaciones o pequeños
deleciones en el gen UBE3A.
19. ¿Hubo algún efecto secundario aparente en el
Compuesto C-3? Si es así, ¿cuáles fueron?
No tenemos ninguna información por parte de potenciales
efectos en este momento.
20. Además, ¿cómo es la droga, cuales son sus metas y
las áreas del cerebro en las que interviene?
El compuesto es conocido por cruzar la barrera sangre-cerebro
, así que la ingestión del compuesto será suficiente para
permitir el acceso al cerebro. Un trabajo reciente ha determinado un
UBE3A que se imprime a través del cerebro, por lo que
hay necesidad de dirigirse a una región específica. De hecho, es probable que
esto sea mejor que dirigirlo en todas las regiones.
21. ¿Algo de esto trabaja en CaMKII y Reelin?
Hasta el momento no hay indicios de que el C-3 este trabajando
a través de CaMKII o Reelin.
22. ¿El tratamiento, un único tratamiento o varios, una dosis o varias?
¿Si se requiere más de un tratamiento y cual es la frecuencia del
tratamiento?
Teniendo en cuenta que C-3 es un compuesto, es probable que sea un
tratamiento y es. Probable que una dosis diaria
sea lo requierido, pero esto es una pregunta que el ensayo clínico
ayudará a responder.
23.Una vez que el proceso se ha completado y que Dr. Weeber ha recopilado todos sus datos,
¿cuál es el tiempo que suele tardar la FDA en dar la aprobación para un mayor uso del medicamento?
Depende de los resultados de la prueba y de lo convincentes que sean. Si se obtienen resultados positivos, se pasará a una fase de ensayo más grande, es decir la fase III se pondría en marcha. Si los resultados siguen siendo positivos, la empresa productora del C-3 se encargará de la aprobación para ampliar el uso de C-3.
. Dr. Weeber ha convenido en que su equipo estará tan abierto como sea posible con los resultados del ensayo, para que se pueda ayudar a muchas personas lo más rápidamente posible.
24.¿Que pasa si C-3 no funciona tan bien
en los seres humanos como en los ratones?
Es importante recordar que los ratones no son los seres humanos. Sé que suena como algo ridículo pero,
Por ejemplo, ha habido una serie de compuestos que han funcionado muy bien en el modelo de ratón que no funcionaron en humanos. Por lo tanto, es necesario utilizar el ratón para que nos de alguna indicación de si, si o no, un fármaco o compuesto pueda ser efectivo, pero además necesitamos el
ensayo clínico para asegurarse de que lo que ayuda a un cerebro de ratón a
funcionar mejor también ayude a un cerebro humano hacer lo
mismo. Sin embargo, algunas de las razones para el optimismo incluyen el hecho de que C-3 ya ha sido beneficioso cuando se a usado en otros trastornos cognitivos humanos. De hecho, es una de las razones por la cual se le pidio al Dr. Weeber que se probará C-3 en primer lugar! Además, C-3 no es el único compuesto que el Dr. Weeber ha probado que ha demostrado ser útil en el el modelo de ratón.
La investigación presentada este verano También indica que varios laboratorios están identificando compuestos que pueden trabajar en AS.
FAST no está esperando asi el C-3 funciona o no para probar otros compuestos, en este momento ya estamos trabajando para encontrar
otros compuestos y no descansaremos hasta que tengamos el compuesto correcto para ayudar a todas las personas con AS.
25.¿Como puedo estar informado sobre
los ensayos clínicos?
Para encontrar ensayos clínicos activos se puede buscar en
http://clinicaltrials.gov/ct2/home
También puede registrarse en
http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu / arpwsc / takeaction / index.htm
26.¿Como se puedo obtener información sobre la prueba C-3?
Los resultados del Dr. Weeber serán publicado en clinicaltrials.gov
cuando llegue la aprobación del IRB y se comenzará a reclutar.RÁPIDO.
También se hará por correo electrónico a traves de nuestra base de miembros, de nuestro sitio web y se publicarán anuncios en Facebook y en la lista de AS
